【行業(yè)動(dòng)態(tài)】CAR-T細(xì)胞療法最新研究進(jìn)展！

CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。該療法是一種出現(xiàn)了很多年但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細(xì)胞療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認(rèn)為是最有前景的腫瘤治療方式之一。正如所有的技術(shù)一樣，CAR-T技術(shù)也經(jīng)歷一個(gè)漫長的演化過程，正是在這一系列的演化過程中，CAR-T技術(shù)逐漸走向成熟

這種新的治療策略的關(guān)鍵之處在于識(shí)別靶細(xì)胞的被稱作嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受體，而且在經(jīng)過基因修飾后，病人T細(xì)胞能夠表達(dá)這種CAR。在人體臨床試驗(yàn)中，科學(xué)家們通過一種類似透析的過程提取出病人體內(nèi)的一些T細(xì)胞，然后在實(shí)驗(yàn)室對(duì)它們進(jìn)行基因修飾，將編碼這種CAR的基因?qū)耄@樣這些T細(xì)胞就能夠表達(dá)這種新的受體。這些經(jīng)過基因修飾的T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行增殖，隨后將它們灌注回病人體內(nèi)。這些T細(xì)胞利用它們表達(dá)的CAR受體結(jié)合到靶細(xì)胞表面上的分子，而這種結(jié)合觸發(fā)一種內(nèi)部信號(hào)產(chǎn)生，接著這種內(nèi)部信號(hào)如此強(qiáng)效地激活這些T細(xì)胞以至于它們快速地摧毀靶細(xì)胞。

近年來，CAR-T免疫療法除了被用來治療急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，經(jīng)改進(jìn)后，也被用來治療實(shí)體瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心臟病等疾病，具有更廣闊的應(yīng)用空間。基于此，針對(duì)CAR-T細(xì)胞療法取得的最新進(jìn)展，小編進(jìn)行一番盤點(diǎn)，以饗讀者。

1.Science子刊：重大進(jìn)展！新型CAR-T細(xì)胞療法有望克服血癌復(fù)發(fā)
doi:10.1126/scitranslmed.aaw9414

在一項(xiàng)新的研究中，來自中國四川大學(xué)華西醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、美國希望之城、南加州大學(xué)和威爾康乃爾醫(yī)學(xué)院的研究人員報(bào)道shou個(gè)靶向癌細(xì)胞上表達(dá)的B細(xì)胞活化因子受體（B cell activating factor receptor, BAFF-R）的CAR-T細(xì)胞*了動(dòng)物模型中對(duì)CD19靶向療法產(chǎn)生抵抗性的人白血病細(xì)胞和淋巴瘤細(xì)胞。這種新療法將于明年在臨床試驗(yàn)中用于治療對(duì)在接受CD19免疫療法治療后出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)的患者，并有可能用作一線的CAR-T細(xì)胞免疫療法。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年9月25日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“CAR T cells targeting BAFF-R can overcome CD19 antigen loss in B cell malignancies"。論文通訊作者為希望之城綜合癌癥中心副主任Larry Kwak博士。論文第一作者為希望之城血液學(xué)與造血細(xì)胞移植系教授Hong Qin博士。

細(xì)胞分裂期間的癌細(xì)胞，圖片來自NIH

據(jù)估計(jì)有20％至30％的在接受CD19 CAR-T細(xì)胞治療后獲得病情緩解的白血病患者和淋巴瘤患者將在幾年后出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)。這些靶向癌性B細(xì)胞表面上表達(dá)的CD19蛋白的CAR-T細(xì)胞的功效開始減弱，因此癌癥就復(fù)發(fā)了。

在這項(xiàng)新的研究中，攜帶CD19治療抗性的人類腫瘤（包括伯基特淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤和其他的非霍奇金淋巴瘤亞型，以及急性淋巴細(xì)胞白血病）的動(dòng)物模型接受了BAFF-R CAR-T細(xì)胞治療。在接受這些CAR-T細(xì)胞治療后，他們觀察到明顯的腫瘤消退和延長的生存期。在攜帶人類伯基特淋巴瘤的動(dòng)物模型中，它們在接受單次BAFF-R CAR-T治療后即可治愈（腫瘤*消退，長期生存率100％）。在這項(xiàng)研究的另一部分中，動(dòng)物模型具有CD19陽性人類腫瘤和CD19陰性人類腫瘤的混合群體。然后，它們接受CD19 CAR-T細(xì)胞療法或BAFF-R CAR-T細(xì)胞療法；BAFF-R CAR-T細(xì)胞能夠*這兩種腫瘤群體，而在接受CD19 CAR-T細(xì)胞治療的動(dòng)物模型中，這種治療失敗了。

這些研究人員還研究了來自在接受CD19靶向免疫治療藥物博納吐單抗治療后出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)的患者的腫瘤樣本。這項(xiàng)研究證實(shí)BAFF-R CAR-T細(xì)胞始終如一地有效地抵抗這些腫瘤，然而，相比于治療前的樣本，CD19 CAR-T細(xì)胞對(duì)每個(gè)患者復(fù)發(fā)性腫瘤的反應(yīng)大大減少。

2.Nat Med：CAR-T細(xì)胞療法處于“免疫治療革命"的風(fēng)口浪尖
doi:10.1038/s41591-019-0564-6

在一篇新的綜述文章中，美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Robbie Majzner博士和Crystal Mackall博士總結(jié)道，對(duì)免疫系統(tǒng)在控制癌癥中作用的更深入理解有助于推動(dòng)“免疫治療革命"，并且為許多患上先前無法治愈的癌癥的患者（包括兒童患者）帶來了希望。這篇文章發(fā)表在2019年9月的Nature Medicine期刊上，文章標(biāo)題為“Clinical lessons learned from the first leg of the CAR T cell journey"。

CAR-T細(xì)胞療法是一種針對(duì)血液癌癥的癌癥療法。這種單次灌注治療依靠患者自身的免疫系統(tǒng)細(xì)胞來抵抗癌癥。在2000年代初期開展的初步實(shí)驗(yàn)室測試以及隨后的數(shù)百項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明從免疫系統(tǒng)招募重要的免疫細(xì)胞可以以高度個(gè)性化的方式抗擊癌癥。CAR-T細(xì)胞療法涉對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，僅是越來越多的癌癥免疫療法中的一種，這些療法表明免疫系統(tǒng)的成分如何可以被有益地利用。

兩種CAR-T細(xì)胞藥物已獲得美國食品藥物管理局（FDA）的批準(zhǔn)：諾華公司的產(chǎn)品Kymriah（通用名tisaglenlecleucel）于2017年8月獲得批準(zhǔn)，隨后在同年10月Yescarta（通用名axicabtageneciloleucel）獲得批準(zhǔn)。Yescarta由美國吉利德科學(xué)公司（Gilead Sciences）旗下子公司Kite制藥公司（Kite Pharmaceuticals）開發(fā)。Kymriah用于治療25歲或以下的患有對(duì)先前療法無反應(yīng)的急性B淋巴細(xì)胞性白血病（B-ALL）的患者。Yescata的目標(biāo)人群是患有對(duì)常規(guī)治療無反應(yīng)的B細(xì)胞癌的成年患者。

正如Majzner和Mackall在他們的分析中強(qiáng)調(diào)的那樣，CAR-T細(xì)胞療法與任何形式的癌癥治療一樣極其復(fù)雜。一些患者對(duì)這種灌注療法有很強(qiáng)的反應(yīng)；其他人則會(huì)發(fā)生癌癥復(fù)發(fā)。Majzner和Mackall認(rèn)為，某些形式的癌癥，特別是實(shí)體瘤，對(duì)CAR-T細(xì)胞療法的反應(yīng)不如血液癌癥好，但是當(dāng)前的與CAR-T細(xì)胞療法相關(guān)的弊病可能不會(huì)持續(xù)到將來。

Majzner和Mackall報(bào)道，“疾病組織學(xué)已成為影響CAR-T細(xì)胞治療結(jié)果的主要因素。盡管在實(shí)體瘤中CAR-T細(xì)胞的治療結(jié)果還不那么強(qiáng)大，但是在人體試驗(yàn)中表現(xiàn)出的臨床療效的一些早期跡象暗示了即將來臨的成功。對(duì)影響反應(yīng)和抵抗性的因素的進(jìn)一步理解正在推動(dòng)下一代CAR-T細(xì)胞療法的開發(fā)，從而有望在血液癌癥和實(shí)體瘤中實(shí)現(xiàn)更高的療效。"

3.Science子刊：馴服細(xì)胞因子怪獸！揭示T細(xì)胞激活療法中毒性細(xì)胞因子釋放機(jī)制
doi:10.1126/scitranslmed.aax8861

經(jīng)基因改造后結(jié)合癌細(xì)胞抗原并激活T細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的雙特異性抗體顯示出臨床前景。不幸的是，由于不受控制的免疫激活和細(xì)胞因子釋放，它們也可能引起嚴(yán)重的毒副作用。無論采用哪種方式，T細(xì)胞激活療法通常都會(huì)伴隨全身性細(xì)胞因子釋放，這可能會(huì)進(jìn)展為致命性的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），即細(xì)胞因子風(fēng)暴。鑒于在機(jī)制上對(duì)T細(xì)胞激活和全身性細(xì)胞因子釋放之間的關(guān)系的不*理解，人們尚不清楚如何實(shí)現(xiàn)保留全部治療潛力的最佳毒性管理。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國基因泰克公司的研究人員報(bào)道了將CD3雙特異性抗體介導(dǎo)的殺傷與毒性細(xì)胞因子釋放相關(guān)聯(lián)在一起的細(xì)胞類型特異性的細(xì)胞機(jī)制。這種免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)是由T細(xì)胞觸發(fā)引起的，然而單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是全身毒性細(xì)胞因子釋放的主要來源。他們證實(shí)T細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子α（TNF-α）是CD3雙特異性抗體治療后介導(dǎo)單核細(xì)胞激活和全身性細(xì)胞因子釋放的主要機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年9月4日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“CD3 bispecific antibody–induced cytokine release is dispensable for cytotoxic T cell activity"。

阻止TNF-α釋放足以在不影響抗腫瘤效果的同時(shí)破壞單核細(xì)胞細(xì)胞因子的全身性釋放。僅在最初暴露于CD3雙特異性抗體時(shí)才觀察到全身性細(xì)胞因子釋放，而在后續(xù)的CD3雙特異性抗體劑量暴露中則觀察不到，這表明劑量之間存在生物學(xué)差異。盡管第二次暴露后細(xì)胞因子釋放受損，但T細(xì)胞的細(xì)胞毒性仍然不受影響，這表明在不釋放細(xì)胞因子的情況下可以實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞的細(xì)胞溶解活性。在CD3雙特異性抗體存在的情形下，毒性細(xì)胞因子與T細(xì)胞的細(xì)胞溶解活性在機(jī)制上的解偶聯(lián)為臨床上探索減輕毒性的預(yù)防性治療方法提供了生物學(xué)依據(jù)。這項(xiàng)新的研究為在未來通過進(jìn)一步改進(jìn)CAR-T細(xì)胞免疫療法降低細(xì)胞因子釋放綜合征同時(shí)確保它的抗腫瘤免疫反應(yīng)不受影響奠定了基礎(chǔ)。

4.Science子刊：抑制抗原非依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可降低CAR-T細(xì)胞的毒副作用
doi:10.1126/scisignal.aax1872

在一項(xiàng)新的研究中，來自英國和美國的研究人員發(fā)現(xiàn)利用時(shí)程質(zhì)譜流式細(xì)胞技術(shù)（time course mass cytometry）進(jìn)行的單細(xì)胞分析提供了一種快速地評(píng)估CAR-T細(xì)胞活化的方法。他們發(fā)現(xiàn)在CAR-T細(xì)胞增殖期間，增加αβ T細(xì)胞數(shù)量的過程足以增加αβ T細(xì)胞中抗原非依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。相反之下，γδT細(xì)胞增殖并不改變它們的基礎(chǔ)活性。當(dāng)這些γδT細(xì)胞經(jīng)基因改造后表達(dá)嵌合共刺激受體（chimeric costimulatory receptor, CCR）時(shí)，它們特異性地識(shí)別發(fā)生轉(zhuǎn)化的骨髓細(xì)胞，但不能識(shí)別健康的骨髓細(xì)胞。這些數(shù)據(jù)展示了一種設(shè)計(jì)特異性抗腫瘤反應(yīng)的策略，可避免與抗原非依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的并發(fā)癥。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年9月10日的Science Signaling期刊上，論文標(biāo)題為“Engineering γδT cells limits tonic signaling associated with chimeric antigen receptors"。

他們比較了發(fā)生增殖的T細(xì)胞和經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)表達(dá)第二代CAR的T細(xì)胞中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞增殖增強(qiáng)了對(duì)刺激作出的反應(yīng)。然而，這種細(xì)胞增殖也誘導(dǎo)抗原非依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和下降的T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)可塑性，這與T細(xì)胞衰竭（T cell exhaustion）標(biāo)志物PD-1和TIM-3的表達(dá)相關(guān)。

鑒于這一點(diǎn)在CD3ζ下游的通路中最為明顯，他們對(duì)表達(dá)缺乏CD3ζ但含有DAP10刺激結(jié)構(gòu)域的嵌合共刺激受體（chimeric costimulatory receptor, CCR）的γδT細(xì)胞進(jìn)行了類似的分析。這些CCR-γδT細(xì)胞并未顯示出抗原非依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，但是在存在CCR特異性刺激或同源白血病細(xì)胞的情況下可被有效激活并產(chǎn)生細(xì)胞毒性反應(yīng)。

單細(xì)胞信號(hào)分析可以對(duì)CAR-T和CCR-T細(xì)胞激活進(jìn)行詳細(xì)表征，以更好地了解它們的功能活性。此外，他們證實(shí)在髓系惡性腫瘤中，CCR-γδT細(xì)胞可能具有避免脫靶毒性作用和同種異體反應(yīng)性的潛力。

5.Nat Med：臨床試驗(yàn)表明新型CAR-T細(xì)胞療法有望更安全地治療急性淋巴細(xì)胞白血病
doi:10.1038/s41591-019-0549-5

在一項(xiàng)新的臨床研究中，來自英國倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）的Persis Amrolia教授、Sara Ghorashian博士及其團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種旨在更快靶向癌細(xì)胞并導(dǎo)致更少副作用的新型CAR-T細(xì)胞療法。這種方法在治療以前無法治愈的急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）患兒方面提供非常有前景的結(jié)果。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年9月的Nature Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Enhanced CAR T cell expansion and prolonged persistence in pediatric patients with ALL treated with a low-affinity CD19 CAR"。在這項(xiàng)稱為CARPALL的臨床試驗(yàn)中，他們在患有復(fù)發(fā)性ALL的兒童和青年人中測試了這種新型的CAR-T細(xì)胞療法。

圖片來自Nature Medicine, 2019, doi:10.1038/s41591-019-0549-5

在CAR T細(xì)胞療法中，稱為T細(xì)胞的免疫細(xì)胞經(jīng)基因改造后在它們的表面上含有稱為嵌合抗原受體（CAR）的分子，因而能夠特異性地識(shí)別癌細(xì)胞。比如，在這種方法中，患者自身的T細(xì)胞經(jīng)過基因改造后含有一種稱為CAT-19的新型CAR分子，這種新型CAR分子是由UCL癌癥研究所的Martin Pule博士實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的。

這些經(jīng)過基因改造的CAR-T細(xì)胞用于治療大歐蒙街兒童醫(yī)院（GOSH）、曼徹斯特兒童醫(yī)院和倫敦大學(xué)醫(yī)院的14例復(fù)發(fā)性ALL患者。這些研究人員發(fā)現(xiàn)在接受這種CAR-T細(xì)胞治療后，其中的12名患有無法治愈ALL的患者在3個(gè)月后清除了他們所患的疾病并且5名患者仍然保持無白血病狀態(tài)。患者也經(jīng)歷了更少的稱為細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的有害副作用。

6.Nature：重大進(jìn)展！除了治療癌癥之外，CAR-T細(xì)胞還有望用于治療心臟病
doi:10.1038/s41586-019-1546-z

CAR-T細(xì)胞療法是一種快速出現(xiàn)的免疫療法，使用患者自身的T細(xì)胞來治療某些類型的癌癥。它也可能是另一種危及生命的疾病---心臟病---的可行治療選擇。在一項(xiàng)新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員使用經(jīng)過基因修飾的T細(xì)胞來靶向和移除促進(jìn)心肌纖維化（cardiac fibrosis）---一種在大多數(shù)心臟病類型中發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致心臟僵硬和心臟功能下降的瘢痕形成過程---產(chǎn)生的活化成纖維細(xì)胞（activated fibroblast）。他們發(fā)現(xiàn)在由高血壓引起心臟病的小鼠中，這種細(xì)胞療法顯著降低心肌纖維化并恢復(fù)心臟功能。相關(guān)研究結(jié)果于2019年9月11日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Targeting cardiac fibrosis with engineered T cells"。

論文通訊作者、賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院執(zhí)行副院長Jonathan A. Epstein博士說，“利用患者自身的細(xì)胞來對(duì)抗癌癥的能力一直是過去十年最有前景的研究突破之一，我們很高興能找到利用這種相同的技術(shù)治療其他常見疾病的方法。雖然在我們將這種方法引入臨床環(huán)境之前還需開展更多的研究，但是這標(biāo)志著我們在治療---潛在地逆轉(zhuǎn)---一種加快心力衰竭進(jìn)展的病癥的研究工作中邁出重要一步。"

7.研究開發(fā)超級(jí)免疫細(xì)胞！
新聞來源：Super-powered immune cells

一項(xiàng)一期臨床試驗(yàn)將測試的CAR-T細(xì)胞可行性和安全性，這是一種修改從病人自身的血液獲得的T細(xì)胞使之具有*的能力來直接攻擊和殺死癌細(xì)胞的*的癌癥治療策略癌癥，包括小細(xì)胞肺癌肉瘤和三陰性乳腺癌。新的臨床試驗(yàn)將使研究人員更多地了解CAR-T細(xì)胞如何與實(shí)體腫瘤相互作用，希望這種基于免疫的療法有一天能治療多種不同的癌癥。這項(xiàng)試驗(yàn)由南澳大利亞大學(xué)癌癥生物研究中心(center for Cancer biologology)領(lǐng)導(dǎo)，該中心是南澳大利亞大學(xué)(University of South Australia)、阿德萊德中央地方衛(wèi)生網(wǎng)絡(luò)(CALHN)和阿德萊德huang家醫(yī)院(Royal Adelaide Hospital)的聯(lián)盟。

負(fù)責(zé)制造CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品并跟蹤患者治療反應(yīng)的研究科學(xué)家是南澳大利亞大學(xué)的Tessa Gargett博士，她是癌癥生物學(xué)中心的研究員。她說CAR-T免疫療法顯示出發(fā)展癌癥治療的巨大潛力。

"嵌合抗原受體(CAR) T細(xì)胞是癌癥免疫治療領(lǐng)域一項(xiàng)很有前途的新技術(shù)。從本質(zhì)上講，CAR-T細(xì)胞是一種*的免疫細(xì)胞，它的工作原理是招募并增強(qiáng)患者免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的能力。他們在治療某些形式的化療耐藥血癌方面取得了令人震驚的結(jié)果，但在治療實(shí)體癌癥方面還沒有取得類似的突破--這就是這項(xiàng)研究的切入點(diǎn)。"Gargett博士說。

8.Cell：操縱干擾素信號(hào)有望讓癌癥免疫療法變得有效

doi:10.1016/j.cell.2019.07.019

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)一種能夠告訴免疫系統(tǒng)抵抗癌癥的關(guān)鍵信號(hào)通路也可被癌細(xì)胞用來抑制免疫系統(tǒng)。他們說，這種增加的理解可作為一種有助于預(yù)測哪些患者可能對(duì)免疫療法作出反應(yīng)的生物標(biāo)志物。他們還展示了改變這種平衡如何對(duì)治療本身產(chǎn)生潛在影響，這是因?yàn)樵诙喾N臨床前癌癥模型中，阻斷癌細(xì)胞中的這種信號(hào)有助于免疫細(xì)胞抵抗腫瘤。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年8月8日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Opposing Functions of Interferon Coordinate Adaptive and Innate Immune Responses to Cancer Immune Checkpoint Blockade"。

這項(xiàng)研究重點(diǎn)關(guān)注干擾素（IFN）信號(hào)通路。干擾素通常有助于激活免疫系統(tǒng)來保護(hù)細(xì)胞免受病毒入侵，并因此得名，這是因?yàn)樗鼈儗?shí)際上干擾了病毒的傳播能力。然而，干擾素也會(huì)抑制免疫系統(tǒng)。

論文通訊作者、賓夕法尼亞大學(xué)免疫治療、免疫信號(hào)與放射中心主任、放射腫瘤學(xué)副教授Andy J. Minn博士說道，“這種自相矛盾的影響已出現(xiàn)在諸如慢性病毒感染之類的其他疾病中，但是我們的研究展示了癌細(xì)胞如何利用干擾素的抑制特性干擾癌癥免疫療法。"

9.Science子刊：重大進(jìn)展！duoCAR-T細(xì)胞在確保不被HIV感染的同時(shí)高效抑制HIV

doi:10.1126/scitranslmed.aav5685

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國生物技術(shù)公司Lentigen、阿爾伯特-愛因斯坦醫(yī)學(xué)院、美國國家癌癥研究所、阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校、伯明翰退伍軍人醫(yī)療中心和匹茲堡大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)他們構(gòu)建的duoCAR-T細(xì)胞在人源化小鼠模型中有效地抵抗HIV。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年8月7日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Multispecific anti-HIV duoCAR-T cells display broad in vitro antiviral activity and potent in vivo elimination of HIV-infected cells in a humanized mouse model"。在這篇論文中，他們描述了如何構(gòu)建duoCAR-T細(xì)胞以及它們?nèi)绾魏芎玫卦谌嗽椿∈竽Ｐ椭邪l(fā)揮作用。

關(guān)于受HIV感染的T細(xì)胞的掃描電鏡圖，圖片來自NIAID

嵌合抗原受體（CAR）-T細(xì)胞（CAR-T）是對(duì)從患者體內(nèi)取出的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造而獲得新特性后產(chǎn)生的。在最近的一些病例中，它們發(fā)生改變的方式促使它們更有效地攻擊癌細(xì)胞。這種技術(shù)涉及添加編碼一種受體的基因，所編碼的受體結(jié)合僅在癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的蛋白。幾年前，一組研究人員在HIV感染者中嘗試了這種技術(shù)。經(jīng)證實(shí)，它在某些情況下是有效的，但是科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞本身很容易被這種病毒感染。

在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員采用了一種更新的方法來使用CAR-T細(xì)胞來對(duì)抗HIV，讓它們的CAR分子加倍。由此所獲得的細(xì)胞被命名為duoCAR-T細(xì)胞。他們報(bào)道這種新方法的優(yōu)勢在于它靶向HIV包膜上的多個(gè)位點(diǎn)，而不是讓T細(xì)胞發(fā)生改變后以CD4受體作為靶向位點(diǎn)。所使用的這兩種特定的CAR分子是在開發(fā)40多種慢病毒載體并測試它們以觀察哪種慢病毒載體是較有效的過程中發(fā)現(xiàn)的。

這些研究人員報(bào)道，在實(shí)驗(yàn)室測試時(shí)，他們的duoCAR-T細(xì)胞消除了大約99％的受感染的免疫細(xì)胞品系。當(dāng)在人類小鼠模型上進(jìn)行測試時(shí)，duoCAR-T細(xì)胞的劑量在治療僅一周后能夠抑制97％的HIV感染---遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞。他們還報(bào)道，duoCAR-T細(xì)胞經(jīng)證實(shí)對(duì)HIV感染有抵抗力，這就克服了傳統(tǒng)使用CAR-T細(xì)胞治療HIV患者所面臨的一個(gè)主要問題。最后，他們報(bào)道旨在測試這種新方法的有效性和安全性的臨床試驗(yàn)計(jì)劃最早在明年春天開始。

文章來源：生物谷

作者：CellMax