CRISPR大牛張鋒教授發現一類ji具應用潛力的新型基因編輯系統

在過去十年內，科學家們已經將來自微生物的CRISPR系統改造成了基因編輯技術，這是一種精確的、可編程的修改DNA的系統。如今，在一項新的研究中，來自美國麻省理工學院麥戈文研究所和布羅德研究所的研究人員發現了一類新的可編程的DNA修改系統，稱為OMEGA（Obligate Mobile Element Guided Activity），它們可能天然地參與了在整個細菌基因組中重排小片段 DNA的工作。相關研究結果于2021年9月9日在線發表在Science期刊上，論文標題為“The widespread IS200/605 transposon family encodes diverse programmable RNA-guided endonucleases"。

這些古老的DNA切割酶由小片段RNA引導到它們的靶標。雖然它們起源于細菌，但它們如今已被設計成能在人體細胞中起作用，這表明它們在開發基因編輯療法方面可能是有用的，特別是因為它們很小（大約為Cas9的30%），使它們比體積較大的DNA切割酶更容易被遞送到細胞中。這一發現提供了證據表明，天然RNA引導的酶是地球上zui豐富的蛋白質之一的，并指出了一個巨大的生物學新領域，該領域有望推動基因組編輯技術的下一次革命。

這項研究由麥戈文研究所研究員、麻省理工學院神經科學教授、霍華德-休斯醫學研究所研究員和布羅德研究所核心研究所成員Feng Zhang領導。Zhang的團隊一直在探索自然的多樣性，尋找可以合理編程的新分子系統。

Zhang說，“我們對這些廣泛的可編程酶的發現感到超級興奮，這些酶一直隱藏在我們的鼻子下面。這些結果表明了一種誘人的可能性，即還有更多的可編程系統等待著我們去發現和開發為有用的技術。"

可編程酶，特別是那些使用RNA引導的酶，可以迅速適應不同的用途。例如，CRISPR酶天然地使用向導RNA（gRNA）來靶向病毒入侵者，但生物學家可以通過構建自己的gRNA將Cas9引導至任何靶標。論文共同第一作者Soumya Kannan說，“只需改變gRNA序列和設置一個新的靶標非常容易。因此，我們感興趣的一系列問題之一是試圖看看其他天然系統是否也使用這種機制。"

OMEGA蛋白可能由RNA引導的第一個暗示來自于稱為IscB的蛋白編碼基因。IscB不參與CRISPR免疫反應，也不知道是否與RNA結合，但它們看起來像小型的DNA切割酶。Zhang團隊發現，每個IscB附近都有一個小RNA，它指導IscB酶切割特定的DNA序列。他們將這些RNA命名為“ωRNA"。

Zhang團隊的實驗表明，另外兩類稱為IsrB和TnpB的小蛋白（細菌中zui豐富的基因之一）也使用ωRNA作為向導來指導DNA切割。

IscB、IsrB和TnpB存在于稱為轉座子的可動遺傳因子中，具體而言存在IS200/IS605轉座子家族中。論文共同第一作者Han Altae-Tran解釋說，每次這些轉座子移動時，它們都會產生一個新的gRNA，使它們編碼的酶能夠在基因組的其他地方進行切割。

圖片來自Thomas Splettstoesser (Wikipedia, CC BY-SA 4.0)。

目前還不清楚細菌是如何從這種基因組重排中受益的，或者說它們是否真地從中受益。Kannan說，轉座子通常被認為是自私的DNA片段，只關心自己的流動性和保存。但是如果宿主能夠“劫持"這些系統并重新利用它們，那么宿主可能會獲得新的能力，就像賦予適應性免疫反應的CRISPR系統一樣。

IscB和TnpB似乎是Cas9和Cas12 CRISPR系統的前身。Zhang團隊猜測它們與IsrB一起，也可能產生了其他RNA引導的酶---他們渴望找到這些酶。Kannan說，他們對自然界中可能由RNA引導的酶執行的功能范圍感到好奇，并猜測進化可能已經利用了IscB和TnpB等OMEGA酶來解決生物學家渴望解決的問題。

Altae-Tran說，“我們一直在思考的很多東西可能已經以某種方式自然存在。這些類型系統的天然版本可能是適應特定任務的良好起點。"

Zhang團隊還對進一步追蹤RNA引導系統的進化感興趣。Altae-Tran說，“發現所有這些新的系統揭示了RNA引導的系統是如何進化的，但是我們不知道RNA引導活性本身來自哪里。"他說，了解這些起源，可能為開發更多類型的可編程工具鋪平道路。

參考資料：

Han Altae-Tran et al. The widespread IS200/605 transposon family encodes diverse programmable RNA-guided endonucleases. Science, 2021, doi:10.1126/science.abj6856.

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